Αυτή τη φορά βρίσκουμε τον Ιντιάνα Τζόουνς (Χάρισον Φορντ), το γοητευτικό καθηγητή Αρχαιολογίας με το δερμάτινο μπουφάν, το καπέλο και το μαστίγιο, εν έτει 1957, στην κορύφωση του Ψυχρού Πολέμου, αντιμέτωπο πλέον όχι με Ναζί, αλλά με πράκτορες της τότε Σοβιετικής Ένωσης…
Επιστρέφοντας στο Κολέγιο όπου διδάσκει, ο Ιντιάνα Τζόουνς ενημερώνεται πως, λόγω των ριψοκίνδυνων δραστηριοτήτων του, ο Πρύτανης δέχεται έντονες πιέσεις από την κυβέρνηση προκειμένου να τον απολύσει. Στο δρόμο για το σπίτι του, ο Ιντιάνα γνωρίζεται με έναν επαναστάτη νέο, το Ματ (Σάια ΛαMπουφ) που τον προκαλεί σε μια νέα περιπέτεια, τεράστιου αρχαιολογικού ενδιαφέροντος: την ανακάλυψη ενός θρυλικού Κρυστάλλινου Κρανίου…
Καθώς όμως οι δυο τους ξεκινάνε για τις πλέον απόμερες γωνιές του Περού, συνειδητοποιούν πολύ γρήγορα πως δεν είναι οι μόνοι που προσπαθούν να το βρουν. Σοβιετικοί πράκτορες, με αρχηγό τους την αδίστακτη Ιρίνα Σπάλκο (Κέιτ Μπλάνσετ), βρίσκονται στα ίχνη του Κρυστάλλινου Κρανίου, προκειμένου να μπορέσουν, αποκτώντας το, να κυριαρχήσουν στον κόσμο… αρκεί βέβαια να κατορθώσουν να αποκωδικοποιήσουν τα μυστικά του.
Η τύχη του Κρυστάλλινου Κρανίου βρίσκεται εξολοκλήρου στα χέρια του Ιντιάνα Τζόουνς που θα κληθεί να αναμετρηθεί με τους αδίστακτους Σοβιετικούς, ώστε το θρυλικό Κρανίο να μην πέσει σε λάθος χέρια…